“以毒攻毒”，是中國的一句老話，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所提出的，治病要用“毒藥”。唐宋年間，中醫(yī)會從天花患者的膿瘡中取出漿液，植入健康人體中，以產(chǎn)生免疫抗體防治天花。
《槍炮、病菌與鋼鐵》一書也介紹了人體如何戰(zhàn)勝病毒：在抵抗某種使人體受到感染的病菌的過程中，人體將逐步形成特定的抗體，這使得在痊愈之后不大可能再次受到同樣病菌的感染。
疫苗的發(fā)明，為人類建立了一道防線，免受許多病毒的侵害。我們從出生開始，就在接觸各種各樣的疫苗。與治療性藥物相比，疫苗研發(fā)難度高、周期長，難以成為一家公司的主業(yè)。而新冠疫情爆發(fā)以來，疫苗新品種的研發(fā)才重新進入人們的視野。疫苗產(chǎn)業(yè)如何畫像，朱雀醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)鏈研究組為您剖析。
疫苗家族譜
預(yù)防性疫苗能夠激活免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生可以長期存在的記憶細胞，在遭遇第二次感染的時候，可以立刻被喚醒，行使保護作用。
疫苗接種對常見的感染性疾病預(yù)防的重要性不言而喻，眾所周知，像天花、脊髓灰質(zhì)炎這些古老疾病的消失正是得益于疫苗。下圖給出了美國CDC的歷史分析，可以看出，通過給兒童接種疫苗，能夠有效預(yù)防重大疾?。òò偃湛取⒓顾杌屹|(zhì)炎/小兒麻痹癥和天花等）。在沒有疫苗之前，很多疾病造成了數(shù)量相當(dāng)可觀的兒童死亡，而到了2003年，在普及疫苗接種的情況下，除了百日咳之外，絕大多數(shù)疾病都得到了有效控制。
數(shù)據(jù)來源：Maturitas雜志DOI:10.1016/j.maturitas.2011.01.011、朱雀基金
根據(jù)預(yù)防類型、研制技術(shù)平臺、預(yù)防種類及是否納入國家免疫規(guī)劃，疫苗有多種不同的分類：
數(shù)據(jù)來源：US HHS、FDA、NMPA、朱雀基金
四大巨頭坐擁九成市場
疫苗企業(yè)經(jīng)歷一系列的并購整合，形成了輝瑞、默克、GSK和賽諾菲4大巨頭。2017年，4大家收入合計239億美元，占到當(dāng)年全球疫苗收入的86%(Evaluate Pharma估算~276億美元)。下圖統(tǒng)計了2000年以來四大家之間的主要收購，其中最關(guān)鍵的是輝瑞收購惠氏，獲得了目前最暢銷的最大單品“13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（簡稱PCV13）”。
數(shù)據(jù)來源：各公司年報、朱雀基金
數(shù)據(jù)來源：US HHS、FDA、NMPA、朱雀基金
巨頭壟斷的趨勢在未來還將持續(xù)，Evaluate Pharma預(yù)測2024年國際疫苗市場收入446億美元，其中，GSK、默沙東、賽諾菲和輝瑞的收入預(yù)計分別為107億、94億、81億和73億美元，四大家合計355億，占比依舊接近80%。
數(shù)據(jù)來源：EvaluatePharma、朱雀基金
注：這份預(yù)測中NovavaxZ在2024年銷售達到26億美元，主要是基于其管線中一款呼吸道合胞病毒(rsv)疫苗做出的預(yù)測，但是這款產(chǎn)品在2019年結(jié)束的一項3期臨床中未能達到預(yù)期目標(biāo)，所以該預(yù)測偏高，四大家未來占比依舊在80%以上，優(yōu)勢依舊可以得到維持。
雖然疫苗種類眾多，但是經(jīng)歷研發(fā)技術(shù)革新及單價或者單種疫苗的多價、多聯(lián)組合后，大單品集中在上述幾家巨頭手中：
數(shù)據(jù)來源：各公司年報、朱雀基金
下圖的主要品種是2019年全球銷售前十的疫苗產(chǎn)品，合計218億美元，占4家疫苗銷售額的75%：
數(shù)據(jù)來源：各公司年報、朱雀基金
從上述表格可以看出，暢銷的大品種大致可以分2類，一類屬于兒童苗，另一類是成人苗。下面分開討論。
01兒童疫苗
兒童苗方面，討論前首先要了解一個最關(guān)鍵的點，就是免疫程序規(guī)定時間。下圖給出了一類苗的法定接種時間和部分嬰幼兒二類苗建議的接種時間。
數(shù)據(jù)來源：中國CDC、藥監(jiān)局、朱雀基金
可以看出幾點：
1）這個階段最大品種就是肺炎疫苗，目前就是輝瑞的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13），連續(xù)10年成為全球第一大疫苗單品。對于國內(nèi)企業(yè)來說，拿下這個產(chǎn)品基本就拿下了兒童疫苗市場的半壁江山。由于每年新出生人口可以視作PCV13的潛在市場，假定每年的新生兒中有600萬人接受PCV接種，人均2000元，對應(yīng)120億市場。2019年該產(chǎn)品只對應(yīng)120萬人，僅考慮新生兒市場，滲透率還不到10%，未來必將成為一個大品種。
2) 兒童苗未來的一個大的空間在于多價多聯(lián)苗，因為可以減少注射次數(shù)、提高依從性，這也是國際上的趨勢，比如賽諾菲、GSK有多款聯(lián)合苗銷售排在前十。但是，兒童多聯(lián)苗絕對不是簡單的把幾種疫苗聯(lián)合在一起，而是要考慮到每個基礎(chǔ)苗的接種，比如在國內(nèi)新生兒剛出生時候必須注射乙肝疫苗和卡介苗，在免疫程序不改變的情況下，聯(lián)合疫苗可以不考慮這兩個。剩下的一類苗的組合升級只剩下3個方向：麻腮風(fēng)痘（在一類苗麻腮風(fēng)的基礎(chǔ)上加上水痘）、多價流腦結(jié)合苗（將一類苗A群C群流腦多糖苗升級為結(jié)合苗，并進一步開發(fā)ACYW135群流腦多糖結(jié)合苗，也就是常說的2價流腦和4價流腦）、百白破為基礎(chǔ)的聯(lián)合苗（海外賽諾菲和GSK的百白破五聯(lián)苗銷售分別接近20和10億美元）。目前我國的疫苗主要還是以一類苗為主，二類苗中的聯(lián)合苗較少，比如百白破為基礎(chǔ)的聯(lián)合苗在整個百白破的滲透只有10%，未來有較大空間。
數(shù)據(jù)來源：中檢院、朱雀基金
3) 五價口服輪狀疫苗可能實際空間有限，主要是首次接種6周齡，年齡小，而且必須在32周齡內(nèi)完成3劑，在這個期間要接種一系列其他一類苗或者含一類苗的多聯(lián)苗，窗口期短，參考默沙東全球銷售不到8億美元，這個苗在國內(nèi)更多還是需要企業(yè)銷售能力帶來滲透率的提升，否則很難有大的銷售。
4) 兒童苗市場擴容也會受益于是EV71和水痘苗二針法的普及，但是EV71批簽發(fā)對應(yīng)900萬人份，而水痘批簽發(fā)按照兩針法對應(yīng)1000萬人份，滲透率均超過60%，空間相對有限。
一句話總結(jié)，低滲透 顯性改善 購買力必將使得肺炎疫苗成為兒童苗市場第一大品種，而這三個條件也可視作判斷產(chǎn)品未來空間的標(biāo)準(zhǔn)。
02成人疫苗
從前文列舉的海外主要品種和國內(nèi)2019年批簽發(fā)品種，兼顧行業(yè)趨勢和國情，我們認為未來國內(nèi)成人疫苗市場的空間來自4個方面：
1） HPV疫苗：
幾乎所有宮頸癌都由高危HPV基因型的持續(xù)性病毒感染所致，其中約70%的宮頸癌由高危HPV基因型16和18(或HPV 16型和18型)導(dǎo)致，還有20%由HPV 31、33、45、52和58型導(dǎo)致，所以2價和4價理論上可以預(yù)防70%的宮頸癌，而9價可以預(yù)防90%的宮頸癌。
數(shù)據(jù)來源：FDA、NMPA、朱雀基金
注：由于HPV是一種性傳播病原體，除了宮頸癌以外，還會引起男性和女性的肛門生殖器疾病和口咽疾病，HPV 16型和18型還導(dǎo)致近90%的肛門癌并導(dǎo)致很大比例的口咽癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌。而HPV 6型和11型導(dǎo)致約90%的肛門生殖器疣。這些適應(yīng)癥也獲得了FDA批準(zhǔn)。
目前上市的HPV疫苗中，默沙東的Gardasil / Gardasil 9系列因為保護的亞型更多，銷售近40億美元。自從2017年上市以來批簽發(fā)增長迅猛，體現(xiàn)了終端需求的旺盛?？紤]到接種疫苗對宮頸癌等癌種防治的必要性，未來國產(chǎn)疫苗的空間來自于接種的普及，所以2價 9價組合對于國產(chǎn)企業(yè)來說是一個合理的研發(fā)策略，其中2價疫苗通過力爭進入國家免疫計劃實現(xiàn)接種的普及。
數(shù)據(jù)來源：相關(guān)公司年報、中檢院、朱雀基金
2）新工藝的狂犬疫苗
未來隨著寵物飼養(yǎng)的增加，間接會帶來人用狂犬疫苗市場的擴容，目前國內(nèi)的狂犬疫苗主要是Vero細胞培養(yǎng)的工藝，而下一代的人二倍體細胞培養(yǎng)工藝能夠產(chǎn)生能持久的免疫，目前只有1家有產(chǎn)品獲批且占比不足5%。假設(shè)將來狂犬疫苗年度批簽發(fā)維持在6000萬支，人二倍體狂疫單價250元/支，市占率提升到30%，對于年銷售45億，也是一個不折不扣的大品種。
數(shù)據(jù)來源：中檢院、朱雀基金
3）四價流感疫苗
流感疫苗的邏輯相對簡單：接種率 4價疫苗市占率的雙提升。中性情況下假設(shè)批簽發(fā)接種提升至歷史峰值5500萬支，其中4價占80%，每只100元，對應(yīng)市場44億。
數(shù)據(jù)來源：中檢院、朱雀基金
樂觀情況下，假設(shè)批簽發(fā)接種提升至歷史峰值1.4億支(接種率10%，美國15-20%)，其中4價占90%，每只80元，對應(yīng)市場100億?？紤]到流感疫苗原本生產(chǎn)廠家較多，從3價到4價的工藝并不難，未來預(yù)計競爭比較激烈。
4）帶狀皰疹疫苗
水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）是一種具有高度傳染性的皰疹病毒，既可在少年兒童中引發(fā)水痘，也可在成年人中引發(fā)帶狀皰疹。水痘患者痊愈之后，VZV依然潛伏在人體內(nèi)，在此期間病毒不會引發(fā)病癥，但數(shù)年之后可能蘇醒（原因尚不明確）重新激活，通過神經(jīng)傳播到皮膚，并沿著神經(jīng)通路產(chǎn)生水泡，是為帶狀皰疹，常見于免疫力低下的人群尤其是老年人。常見并發(fā)癥為帶狀皰疹后神經(jīng)痛，疼痛可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，嚴(yán)重影響患者正常工作和生活。在中國，每年有近300萬成年人受帶狀皰疹影響。
數(shù)據(jù)來源：波士頓衛(wèi)生局、朱雀基金
海外有兩種疫苗，默沙東的Zostavax（減毒活疫苗）和GSK于的Shingrix（重組疫苗），由于后者在臨床中顯示了很好的療效，上市第2個年就取得銷售破10億美元并迅速擠壓Zostavax份額，被視作年銷售超50億美元的潛力品種。
數(shù)據(jù)來源：相關(guān)公司年報、朱雀基金
由于處方藥（普瑞巴林）干預(yù)可以促進并發(fā)癥好轉(zhuǎn)，再加上國內(nèi)老年人的購買力及認知局限，未來帶狀皰疹疫苗在國內(nèi)的市場空間需要進一步觀察。另外一個疑慮就是目前國內(nèi)只有一家企業(yè)申報重組疫苗的臨床，其余申報的均為上一代的減毒疫苗，所以短期內(nèi)還是要看GSK如何做好醫(yī)患教育，提高滲透率。
鎂光燈外的疫苗產(chǎn)業(yè)
國際上沒有單獨的疫苗大企業(yè)，四大家都是發(fā)展主業(yè)的同時單獨做起來的，后續(xù)經(jīng)歷了一系列的收購，才形成現(xiàn)在的局面。另外一個原因，疫苗出新品種的速度遠遠低于治療性藥物，同時研發(fā)難度也高，所以沒有新藥研發(fā)公司那么亮眼。
數(shù)據(jù)來源：NAID、朱雀基金
這是一把雙刃劍，意味著疫苗行業(yè)的競爭沒有新藥那么激烈，尤其是在山東疫苗事件和長生事件后，對企業(yè)的監(jiān)管進一步嚴(yán)格。未來小企業(yè)生存壓力會越來越大而退出，行業(yè)龍頭的優(yōu)勢會進一步體現(xiàn)。對于上市公司而言，只要抓住兒童苗中的肺炎、百白破多聯(lián)苗、多價流腦結(jié)合苗及成人苗中的HPV、狂犬、流感中的若干個品種，同時擁有直達終端的渠道，就可以在未來的競爭中處于有利的優(yōu)勢地位。
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